بیماری مزمن کلیوی در بیماران مبتلا به pku
يكشنبه 01 دي 1392 - با نتیجه گیری در بیماران مبتلا به PKU با یک رژیم غذایی مادام العمر، می تواند به ما نشان دهد که اختلال عملکرد کلیوی در 19٪، پروتئینوری در 31٪، و فشار خون شریانی در 23٪ از بیماران، تشخیص داده شده است. بنابراین، بیماری مزمن کلیه ممکن است در بیماران مبتلا به PKU توسعه یابد، و تست های روتین عملکرد کلیه باید در یک پیگیری دراز مدت انجام شود.
بیماری مزمن کلیوی در بیماران مبتلا به pku
مترجم: اعظم رفیعی
اثر رژیم غذایی طولانی مدت PKU در عملکرد کلیه و فشار خون هنوز انجام نشده است. طرحی است، که ما در آن 67 بیمار مبتلا به PKU، در سنین 15-43 سال، را با اندازه گیری میزان فیلتراسیون گلومرولی (GFR) و جریان موثر پلاسمای کلیوی با پاکسازی ایزوتوپ، GFR تخمینی، پارامترهای نگهداری خون، پروتئین ادرار و دفع الکترولیت، مورد تجزیه و تحلیل قرار دادیم. علاوه بر آن، سونوگرافی کلیه و مانیتورینگ 24 ساعته سیار فشار خون نیز انجام شد. بیماران با توجه به 1) رژیم غذایی فعلی خود، به عنوان مثال مصرف روزانه پروتئین، 2) زمان رژیم غذایی مادام العمر، به عنوان مثال جمع سالهایی از زندگی که در آن مصرف پروتئین روزانه بیش از توصیه های غذایی بوده، به سه گروه مجزا تقسیم شدند.
نمایش نتایج: GFR در 19٪ بیماران کاهش یافت. با افزایش مصرف پروتئین، GFR به طور قابل توجهی کاهش یافت. پروتئینوری در 31٪، میکروآلبومینوری در 7٪، و calciuria بیش از حد در 23٪ بیماران مشاهده شد. 23٪ از بیماران فشار خون سرخرگی داشتند، و 41٪ از آنها وضعیت غیر فرو بردن شبانه نشان دادند.
نتیجه گیری در بیماران مبتلا به PKU با یک رژیم غذایی مادام العمر، می تواند به ما نشان دهد که اختلال عملکرد کلیوی در 19٪، پروتئینوری در 31٪، و فشار خون شریانی در 23٪ از بیماران، تشخیص داده شده است. بنابراین، بیماری مزمن کلیه ممکن است در بیماران مبتلا به PKU توسعه یابد، و تست های روتین عملکرد کلیه باید در یک پیگیری دراز مدت انجام شود.
اختصارات
AA : آمینو اسید/ ABPM: مانیتورینگ سیار فشار خون/ BMI: شاخص توده بدن/ BP: فشار خون/ CD: رژیم غذایی کنونی
CKD: بیماری مزمن کلیه/ eGFR : برآورد میزان فیلتراسیون گلومرولی/ ERPF: جریان موثر پلاسمای کلیه/
GFR: میزان فیلتراسیون گلومرولی/ LDT: زمان رژیم غذایی مادام العمر/ PAH: فنیل آلانین هیدروکسیلاز/ Phe: فنیل آلانین
PKU: فنیل کتونوریا/ RDA: مصرف روزانه توصیه شده
معرفی
فنیل کتونوریا (PKU)، یک نقص مغلوب مادرزادی مرتبط با متابولیسم است، که به خاطر کمبود ژن فنیل آلانین هیدروکسی لایز به وجود می آید. در صورت عدم درمان فرد، PKU منجر به اختلال عصبی شدید با عقب ماندگی ذهنی، تشنج و اختلالات رفتاری بیمار می شود. مهارت های ذهنی و فعالیت حرکتی عادی را می توان با رژیم غذایی محدود فنیل آلانین، متشکل از محدودیت قوی مصرف پروتئین طبیعی و جایگزینی آن با اسید آمینه های بدون فنیل، به دست آورد.
رژیم غذایی با محدودیت فی، از غذاهای با محتوای کم پروتئین، به عنوان مثال، سبزیجات، میوه و محصولات غذایی کم پروتئین خاص، تشکیل شده است. بیشترین نیاز پروتئینی در بیماران مبتلا به PKU، به عنوان مثال، 75-95٪ از کل مصرف پروتئین آنها، از طریق شیر دارویی متشکل از اسید آمینه های بدون فنیل، تامین می شود. میزان مجاز مصرف پروتئین طبیعی روزانه به فعالیت آنزیم PAH باقی مانده فردی مرتبط با شدت بیماری، وابسته است. بر طبق دانش فعلی، رژیم غذایی مادام العمر با محدودیت پروتئین، توصیه می شود.
برای جلوگیری از کمبود تغذیه ای در شیر دارویی ضروری، بیماران مبتلا به PKU مقادیر بالایی از این شیر دریافت خواهند کرد. بنابراین، مصرف پروتئین در بیماران مبتلا به PKU تقریبا به طور کامل متشکل از شیر دارویی با اسید آمینه های بدون فی (AA) می باشد. این شیر دارویی اغلب بیش از حد مجاز روزانه (RDA) برای عموم مردم، به ویژه در طول سال های اول زندگی، توصیه می شود. شیر دارویی بدون فی از تک اسید آمینه های تصنعی، که یک اثر بیولوژیکی پایین تر از پروتئین های طبیعی دارند، تشکیل شده است. مصرف اسید آمینه های مصنوعی منجر به غلظت AA پلاسما در مدت کوتاهی پس از مصرف شده، و در نتیجه باعث یک بار اسیدی کلیوی بالا می شود. این در تضاد با غلظت AA پلاسمای با ثبات، پس از مصرف پروتئین طبیعی دست نخورده می باشد.
پروتئین رژیم غذایی، به عنوان یک تنظیم کننده عملکرد کلیه، شناخته شده است. نظریه hyperfiltration نشان می دهد که مصرف پروتئین زیاد از حد، منجر به افزایش جریان پلاسمای کلیه و میزان فیلتراسیون گلومرولی (GFR)،و در نتیجه منجر به فیلتر بیش از حد و فشار خون بالا، در نتیجه آسیب گلومرولی مزمن، فیبروز و تکثیر سلولی مزانژال، می شود. در آزمایش های حیوانی، یک رژیم غذایی با پروتئین بالا منجر به بزرگ شدن کلیه و گلومرولی، رسوب کلاژن و نفوذ tubulointerstitial، و فیبروز قشری و گلومرولواسکلروز، می شود. برای به تاخیر انداختن پیشرفت نارسایی کلیه در افراد بزرگسال با بیماری مزمن کلیه، رژیم غذایی کم پروتئین توصیه می شود.
بیماران مبتلا به PKU باید یک رژیم غذایی مادام العمر با محدودیت فی را حفظ کنند، اگر چه مشخص نیست که مصرف نسبتا بالای پروتئین با نسبت بالایی از اسید آمینه های تصنعی، تاثیری بر عملکرد کلیه داشته باشد. بنابراین ما در مورد اثر رژیم غذایی مادام العمر با محدودیت فی در ساختار کلیه، عملکرد خون و فشار خون (BP) در بیماران نوجوان و بزرگسال مبتلا به پی کی یو، تحقیق کرده ایم.
جامعه مورد مطالعه
هشتاد بیمار مبتلا به PKU در واحد متابولیسم بدن از بخش اطفال در Charité برلین برای این مطالعه مقطعی، واجد شرایط تشخیص داده شدند. ارزیابی داده های بالینی و بیو شیمیایی، مطالعات سونوگرافی، عملکرد کلیه، مانیتورینگ سیار فشار خون 24 ساعته (ABPM) ، و سابقه رژیم غذایی این افراد، مورد مطالعه قرار گرفت. معیارهای خروج از این تحقیق افرادی با سن کمتر از 15 سال، افراد باردار و شیرده بودند. از مجموع این 80 بیمار، 13 بیمار به طور کامل کنار گذاشته شدند و 28 بیمار در برخی از بخش ها، مشارکت داشتند. بنابراین، از 67 بیمار شرکت کننده در مطالعه، سونوگرافی در 61 بیمار، مانیتورینگ سیار فشار خون ( ABPM) در 44 بیمار، و مطالعات پاکسازی رادیو ایزوتوپ در 59 بیمار انجام شد. رضایت نامه از تمام بیماران و یا از پدر و مادر آنها گرفته شد.
GFR تخمینی با استفاده از فرمول شوارتز برای بیماران نوجوان و فرمول "اصلاح رژیم غذایی در بیماری کلیوی" (MDRD) برای بیماران بزرگسال محاسبه شد. ژنوتیپ PAH (فنیل آلانین هیدروکسی لایز) در 60 نفر تعیین شد. با توجه به ژنوتیپ بیماران، آنها به دو دسته تقسیم شدند. گروه اول: بیماران با دو جهش تهی، مربوط به از دست دادن کامل فعالیت PAH باقی مانده، گروه 2: بیماران مبتلا به حداقل یک جهش خفیف تر، مربوط به یک فعالیت PAH باقی مانده خاص. در سه بیمار فقط یک جهش شناخته شد، و آنها شامل هیچکدام از این گروه ها نمی شدند.
آمار
تفاوت بین گروه های بیماران با استفاده از آزمون های غیر پارامتری، از جمله آزمون من ویتنی، و آزمون Jonckheere-Terpstra، تجزیه و تحلیل شد. تجزیه و تحلیل چندگانه و گام به گام رو به جلو انجام شده بود. GFR توسط پاکسازی ایزوتوپ انجام شد.
نتایج
مصرف پروتئین کل در 67 بیمار PKU 0.23 ± 0.96 گرم / کیلوگرم / در روز بود. مصرف کنونی پروتئین در بیماران در یک رژیم غذایی با Phe-محدود شده با شیر رژیمی آمینو اسیدی، 0.23 ± 1.01 گرم / کیلوگرم / در روز بود. بیماران با توجه به مصرف پروتئین در رژیم غذایی و با توجه به عمر زمان رژیم غذایی خود، به سه گروه تقسیم شدند. رژیم فعلی با استفاده از میزان مصرف کل پروتئین روزانه و میزان مصرف آمینو اسید روزانه (جدول 1) مشخص شد. LDT (عمر زمان رژیم غذایی) توسط جمع سال هایی از زندگی که در آن پروتئین بیش از حد مجاز توصیه شده (RDA) آلمانی در سال 1985 مشخص شد.
معاینه بالینی
معاینات بالینی، اختلال قابل توجهی را در بیماران نشان نداد. BMI (شاخص توده بدنی) در 37 درصد بیماران افزایش یافته بود. شانزده نفر (23.9٪) دچار اضافه وزن شدند. یک رابطه معکوس بین BMI و مصرف پروتئین مصنوعی وجود دارد. بیماران دیگر مشکلی نداشتند.
سونوگرافی کلیه
سونوگرافی کلیه nephrocalcinosis دو جانبه همراه با افزایش دفع کلسیم، در 1/61 بیمار نشان داده شد، افزایش echogenity کلیه در 4/61 نفر (6.6٪) از بیماران مشاهده شد. پرفشاری خون شریانی به همراه افزایش دفع کلسیم در 3/4 از بیماران، مشاهده شد. هیچ یک از این بیماران مکمل کلسیم، مصرف نکرده بودند. یکی از بیماران تغییرات یک طرفه پلی کیستیک، و یک بیمار دیگر اختلال کلیوی را نشان دادند. اندازه هر دو کلیه در محدوده طبیعی با اندازه متوسط از 10.7 ± 0.75 سانتی متر (سمت چپ) و 10.4 ± 0.78 سانتی متر (سمت راست)، به ترتیب، و به طور قابل توجهی با کراتینین سرم در ارتباط بودند.
فشار خون
فشار خون شریانی در 22.7٪ بیماران (10/44) تشخیص داده شد. 41٪ بیماران (17/41) وضعیت nondipping شبانه نشان دادند. نه فشار شریانی، نه وضعیت dipping، هیچکدام با GFR (میزان تصفیه گلومرولی)، EGFR (برآورد میزان فیلتراسیون گلومرولی)، مصرف پروتئین در رژِم فعلی (CD) و یا زمان رژِیم مادام العمر در ارتباط نبودند. ارتباط معنی داری از تمام پارامترهای BP با BMI وجود دارد.
GFR (میزان تصفیه گلومرولی)
بخش تصفیه در پنج مورد افزایش یافته بود و در 54 بیمار نرمال بود. GFR به طور قابل توجهی با افزایش مصرف پروتئین کاهش یافته است، که هر دو با CD ( رژیم غذایی کنونی ) و LDT (مدت زمان رژِیم مادام العمر)، در ارتباط بود. GFR با BMI همراه بود و در مقابل، هیچ گونه ارتباطی بین GFR و سن بیمار وجود ندارد. نه ERPF ( جریان موثر پلاسمای کلیوی ) و نه بخش تصفیه با CD ( رژیم غذایی کنونی ) و LDT (مدت زمان رژِیم مادام العمر)، در ارتباط نبودند.
eGFR (برآورد میزان فیلتراسیون گلومرولی) با CD یا LDT و یا BMI، در ارتباط نبود. با تجزیه و تحلیل گام به گام رو به جلو، تنها پروتئین و مصرف فعلی پروتئین، پیش گوهای مستقل از GFR بودند، که بوسیله پاکسازی ایزوتوپ، برآورد می شوند.
غلظت سرمی کراتینین و سیستاتین C در همه بیماران در محدوده طبیعی بود. هم کراتینین و هم سیستاتین C، به طور غیر قابل توجهی با افزایش مصرف پروتئین افزایش یافته است.
پروتئینوری و دفع Phe
میانگین سطح سرم پروتئین و آلبومین در محدوده طبیعی بود. پروتئینوری، تعریف شده که به عنوان دفع پروتئین بیشتر از 150 میلی گرم در 24 ساعت تعریف می شود، در 19/62 نفر (30.6٪ بیماران) مشاهده شد. میکروآلبومینوری، که به عنوان دفع آلبومین از 30-300 میلی گرم کراتینین تعریف شده، در 4/62 نفر (6.5٪ بیماران) مشاهده شد. پروتئینوری با BMI (شاخص توده بدن) ارتباطی نداشت. دفع آلفا-1-microglobulin در یک بیمار (18.3 میلی گرم / گرم کراتینین)، افزایش یافت، و دفع immunglobulin G در دو نفر (حداکثر 25.1 میلی گرم / گرم کراتینین) افزایش یافت.
آنالیز آمینو اسید ادراری، هیچ آمینو اسید ادراری بیش از حدی را نشان نداد. غلظت های Phe ادرار به 0.713 ± 0.375 میلی مول / گرم کراتینین افزایش یافته بود، و به طور قابل توجهی با غلظت پلاسمای فی مادام العمر و حقیقی، در ارتباط بود. دفع Phe در ادرار به طور قابل توجهی با GFR، پروتئینوری و سیستولیک BP (فشار خون) در ارتباط است. سطوح واقعی پلاسمای فی، 317± 796 میکرو مول/لیتر بود. (محدوده این سطوح باید بین 169 تا 2143 باشد، محدوده 40 تا 1200، برای بیماران پی کی یو بالای 15 سال، توصیه می شود.) محدوده بیش از میزان توصیه شده تنها در 4/67 از بیماران، مشاهده شد. با این حال، غلظت های Phe پلاسمای مادام العمر یا واقعی با GFR، EGFR، پروتئین، و یا BP بستگی ندارد.
کلسیم، فسفات، هایپرکلسیوری و ویتامین D
کلسیم سرمی به میزان کمی در 3/61 نفر (4.9٪) از بیماران،افزایش یافته بود، و فسفات سرمی در 3/59 نفر (5.1٪) از بیماران، کاهش یافت. دفع کلسیم 0.09 ± 0.17 گرم / گرم کراتینین (محدوده 0.04-0.54، میزان نرمال کمتر از 0.2) بود، و در 22.7٪ از بیماران (15/66) افزایش یافته بود.
بازجذب توبولی کلیوی از فسفات، در محدوده طبیعی بود. (یعنیmmol/L 0.27±0.96). تنها در دو نفر از بیماران، هم دفع کلسیم و هم دفع فسفات افزایش یافت. تولید فسفات کلسیم سرم در تمام بیماران طبیعی بود. افزایش دفع کلسیم به طور عمده با مصرف آمینو اسید مصنوعی، به طور قابل توجهی با CD ( رژیم غذایی کنونی ) همراه بود، اما هیچگونه ارتباطی با LDT (مدت زمان رژِیم مادام العمر)، نداشت. بازجذب فسفات به CD و یا LDT، ارتباطی نداشت. آنالیز گازهای خون سیاهرگی، هیچگونه اختلالی در بیماران نداشت.
سطوح سرمی 25 هیدروکسی ویتامین دی (3)، در حد نرمال بود. (8.8±24.3 ng/ml)، میزان نرمال این سطوح باید بین 9.2 تا ng/ml 45.2 باشد. سطوح سرمی متوسط 1،25-دی هیدروکسی ویتامین دی (3)، 17.7±50.4 نانو گرم بر لیتر بود (میزان متوسط نرمال این سطوح باید بین 17 تا 53 نانوگرم بر لیتر باشد)، که این سطوح سرمی در 24/64 نفر از بیماران، که 21 نفر از آنها روی جایگزینی آمینو اسید مصنوعی (که شامل 0.2-0.13 میکروگرم ویتامین D3 بر گرم پروتئین بود) افزایش یافته بود. با این حال، هیچ گونه ارتباطی بین محصولات غذایی با D3
و سطوح سرمی 25 هیدروکسی ویتامین دی (3) و یا سطوح سرمی 1،25-دی هیدروکسی ویتامین دی (3)، وجود نداشت. کمبود ویتامین D در هیچکدان از بیماران مشاهده نشد. هیچ گونه ارتباطی بین مصرف ویتامین D3 و هایپرکلسیوری وجود ندارد.
ژنوتیپ PAH ( فنیل آلانین هیدروکسیلاز)
34/57 از بیماران دو جهش تهی (گروه ژنوتیپ 1)، حمل می کردند. 23/57 از بیماران، حداقل یک جهش PAH خفیف تر (گروه ژنوتیپ 2) انتقال می دهند. تفاوت معنی داری برای CD، LTD، GFR، EGFR، و پروتئینوری بین دو گروه مشاهده نشد.
بررسی
پروتئین رژیم غذایی، بهترین تنظیم کننده عملکرد کلیه می باشد. تاثیر رژیم غذایی PKU، که به وسیله محتویات بالای پروتئین با سهم بالای آمینو اسید مصنوعی مشخص می شود، قبلا روی عملکرد کلیه مورد بررسی قرار نمی گرفت. ما نشان دادیم که بیماران نوجوان و جوان پی کی یو، ممکن است که به CKD (اختلال در عملکرد کلیه یا پروتئینوری)، و یا فشار خون بالا دچار شوند. در مقابل، اختلال در عملکرد کلیه یا پروتئینوری در عموم مردم در سنین بالاتر رخ می دهد.
RDA (حد مجاز توصیه شده) برای پروتئین در دهه گذشته تغییر کرده است، و در حال حاضر مصرف پروتئین تغذیه ای پایین تری توصیه می شود. اگر چه مصرف پروتئین متوسط در بیماران مبتلا به PKU بیش از این حد مجاز توصیه شده می باشد، اما میزان مصرف پروتئین کل هنوز هم در محدوده یک رژیم غذایی معمول غربی می باشد، که برای توسعه بیماری های کلیوی به حساب نمی آید. با این حال، ما می توانیم نشان دهیم که با افزایش مصرف پروتئین و افزایش مصرف AA(آمینو اسید)، که هر دو با CD و همچنین LDT مرتبط هستند، GFR (میزان تصفیه گلومرولی) به طور قابل توجهی کاهش یافته است. به طور کلی، ما hyperfiltration را تنها در 7٪ بیماران مشاهده کردیم، اما کاهش GFR در 19٪ از بیماران مشاهده شد.
نکته مهم این است که ترکیب پروتئین در رژیم غذایی PKU با ترکیب آن در افراد سالم متفاوت است. به طور عمده ترکیب پروتئین در رژیم غذایی PKU از طریق شیر دارویی متشکل از اسید آمینه های مصنوعی بدون فنیل، گرفته شده است. خوردن این نوع شیر رژیمی، منجر به اوج غلظت آمینو اسید پلاسما می شود، و غلظت آمینو اسید پلاسما باعث نفروتوکسیک در حیوانات و در نتیجه کاهش قابل توجهی از GFR، افزایش آلبومینوری و تغییرات بافتی شود. مکانیسم آسیب شناسی مشابه ممکن است برای آسیب کلیوی در بیماران مبتلا به PKU تشکیل شود.
افزایش دفع پروتئین کلیوی در بیش از 30٪ از بیماران و میکروآلبومینوری در 7٪ از بیماران مبتلا به PKU مشاهده شد. آنالیز این بررسی ها نشان داد که ارتباط معنی داری بین GFR با هر دو موضوع مصرف فعلی پروتئین کل و پروتئینوری وجود دارد، و نشان می دهد که مصرف پروتئین و پروتئینوری به طور مستقل در مکانیسم آسیب شناسی کلیوی در بیماران فنیل کتونوری نقش دارند.
فشار خون شریانی که منعکس کننده یک مشکل ثانویه مهم در مورد سلامتی بیماران مبتلا به فنیل کتونوری بود، در یک چهارم از بیماران مبتلا به PKU مشاهده شد. فشار خون شریانی با BMI ( شاخص توده بدن) همراه بود، اما با میزان مصرف پروتئین فعلی، طول مدت مصرف پروتئین، GFR و یا پروتئینوری، ارتباطی نداشت. بیش از یک سوم از بیماران مورد بررسی، افزایش در BMI ( شاخص توده بدن ) را نشان دادند. قبل از این بررسی ها، چاقی به عنوان یک مشکل شایع در بیماران مبتلا به PKU، گزارش شده بود. افزایش BMI در بیماران مبتلا به PKU ممکن است به دلیل مصرف انرژی ناکافی باشد. علاوه بر این، داده های ما نشان می دهد که BMI با مصرف واقعی پروتئین کل و مصنوعی ارتباط معکوس دارد. چاقی یک عامل خطر شناخته شده برای گلومرولواسکلروز ، است که توسط داده های ما منعکس شده است، و ارتباط BMI و GFR را آشکار می سازد. هر چند در تحقیقات ما، BMI و پروتئینوری به هم وابسته نیستند. از این رو ، چاقی از عوامل خطر بیشتر برای بیماری مزمن کلیه در بیماران مبتلا به PKU است .
دفع کلسیم به میزان قابل توجهی با افزایش مصرف پروتئین عمدتا با افزایش مصرف AA مصنوعی، افزایش یافته، در حالی که به نظر می رسید زمان رژیم غذایی مادام العمر ( LDT ) تاثیری روی دفع کلسیم نمی گذارد. مصرف پروتئین بالا با افزایش دفع کلسیم در ارتباط است. افزایش دفع کلسیم ( که در 23 ٪ از بیماران، مشاهده شد)، می تواند حاکی از خطر طولانی مدت رژیم غذایی فعلی برای بیماران PKU باشد. با این حال nephrocalcinosis به ندرت در بیماران، مشاهده شد و هایپرکلسیوری با کاهش GFR، پروتئینوری و یا فشار خون بالا، ارتباطی نداشت.
غلظت سرم 1،25-دی هیدروکسی ویتامین دی (3)، در 38٪ از بیماران مبتلا به PKU افزایش یافته بود، اما هیچ ارتباطی بین تامین ویتامین دی (3) تغذیه ای با سطوح 25 - هیدروکسی ویتامین دی (3) یا 1،25-دی هیدروکسی ویتامین دی (3)، وجود نداشت. با این حال، سطوح 1،25-دی هیدروکسی ویتامین دی (3)، شدیدا در سطح سنتز، مستقل از منبع تغذیه ای تنظیم می شود. علاوه بر این، افزایش غلظت های سرمی ویتامین دی (3)، با هایپرکلسیوری، در ارتباط نیست. هر چند توصیه های واقعی، مصرف ویتامین D بیشتر در نوجوانان و بزرگسالان را نشان می دهد، هیچ یک از بیماران ما کمبود ویتامین D نداشتند.
چند مکانیسم آسیب شناسی شناخته شده، می تواند ارتباط بین مصرف پروتئین (مصنوعی) و کاهش در عملکرد کلیه را توضیح دهد. اول اینکه دفع Phe به طور قابل توجهی با GFR و پروتئینوری در ارتباط بود. اگر چه اثر نفروتوکسیک فنیل آلانین هنوز توصیف نشده است، اما آسیب کلیوی با غلظت بالای Phe ادرار، ممکن است در توسعه CKD (بیماری مزمن کلیه) در PKU سهیم باشد.
دوم اینکه افزایش استرس اکسیداتیو در بیماران مبتلا به PKU نشان داده شده، و با افزایش تولید رادیکال های آزاد، محرومیت از ریز مغذی ها و یا افزایش فنیل آلانین و متابولیتهای آن، نسبت داده شده است. بنابراین، استرس اکسیداتیو می تواند در پاتوفیزیولوژی آسیب بافتی و آسیب مزمن کلیه که در PKU یافت می شود، نقش داشته باشد.
سوم اینکه فرض بر این بوده که PAH کلیه انسان ممکن است نقش مهمی در تعادل حیاتی فنیل آلانین بازی کند. اختلال در PAH (فنیل آلانین هیدروکسی لایز)، در نارسایی کلیه مشاهده شده است. بنابراین، حالت PAH کلیه می تواند بر عملکرد کلیه در بیماران مبتلا به PKU تاثیر گذار باشد، اگر چه در مطالعه ما ارتباط با ژنوتیپ PAH یافت نشد. در مقابل، پالایش شدید، که یک میانجی شناخته شده از آسیب کلیوی در ارتباط با مصرف پروتئین بالا می باشد، در گروه بیماران ما مشاهده نشد.
CKD ( بیماری مزمن کلیه ) در بیماران مبتلا به PKU ممکن است از اوایل شروع درمان آغاز شود. اگر چه اثرات یک رژیم غذایی کم پروتئین در پیشرفت بیماری مزمن کلیه موضوع بحث برانگیزی بوده است ، محدودیت پروتئین 0.6-0.8 گرم در روز در بیماران بزرگسال مبتلا به CKD توصیه می شود. در مقابل، یک رژیم غذایی با پروتئین محدود شده، به نظر می رسد که تاثیر قابل توجهی در پیشرفت بیماری مزمن کلیه در کودکان ندارد. بنابراین، با وضعیت فعلی دانش، توصیه هایی برای مصرف پروتئین در بیماران مبتلا به PKU با بیماری مزمن کلیه دشوار است.
با این حال، با توجه به سمیت بالقوه AA، ما جایگزینی شیر دارویی AA حداقل در سه دوز روزانه را توصیه می کنیم. علاوه بر محدودیت های رژیم غذایی با پروتئین، نشان داده شده که مهار کننده های ACE و مسدود کننده آنژیوتانسین گیرنده اثر مفیدی بر روی پیشرفت بیماری مزمن کلیه دارند. درمان با این داروها می تواند با توجه به شیوع بالای پرفشاری خون شریانی در بیماران مبتلا به PKU مفید باشد، با این حال، اثر بخشی این روش درمانی در این جمعیت از بیماران، در حال تثبیت شدن است.
نتیجه گیری
در نتیجه، ما شیوع بالای پروتئینری، کاهش GFR، هایپرکلسیوری، و فشار خون بالا را در بیماران نوجوان و بزرگسال مبتلا به PKU مشاهده کردیم. افزایش مصرف پروتئین با محتوای بالای AA مصنوعی با توجه به نسخه مادام العمر از یک رژیم غذایی PKU و وجود پروتئینوری به طور مستقل با کاهش GFR همراه بود. اگر چه GFR در کل گروه بیماران در محدوده طبیعی بود، ارتباط مستمری بین CD و LTD با کاهش GFR، وجود دارد. مصرف مقادیر بالایی از AA مصنوعی، افزایش استرس اکسیداتیو و آسیب های محلی از طریق دفع بالای Phe ممکن است به آسیب کلیوی در PKU کمک کند. فشار خون شریانی به طور عمده با افزایش BMI توضیح داده شده است. در مجموع، بیماران مبتلا به PKU گروه در معرض خطر بالا برای توسعه CKD را تشکیل می دهند.
مترجم: اعظم رفیعی
اثر رژیم غذایی طولانی مدت PKU در عملکرد کلیه و فشار خون هنوز انجام نشده است. طرحی است، که ما در آن 67 بیمار مبتلا به PKU، در سنین 15-43 سال، را با اندازه گیری میزان فیلتراسیون گلومرولی (GFR) و جریان موثر پلاسمای کلیوی با پاکسازی ایزوتوپ، GFR تخمینی، پارامترهای نگهداری خون، پروتئین ادرار و دفع الکترولیت، مورد تجزیه و تحلیل قرار دادیم. علاوه بر آن، سونوگرافی کلیه و مانیتورینگ 24 ساعته سیار فشار خون نیز انجام شد. بیماران با توجه به 1) رژیم غذایی فعلی خود، به عنوان مثال مصرف روزانه پروتئین، 2) زمان رژیم غذایی مادام العمر، به عنوان مثال جمع سالهایی از زندگی که در آن مصرف پروتئین روزانه بیش از توصیه های غذایی بوده، به سه گروه مجزا تقسیم شدند. نمایش نتایج: GFR در 19٪ بیماران کاهش یافت. با افزایش مصرف پروتئین، GFR به طور قابل توجهی کاهش یافت. پروتئینوری در 31٪، میکروآلبومینوری در 7٪، و calciuria بیش از حد در 23٪ بیماران مشاهده شد. 23٪ از بیماران فشار خون سرخرگی داشتند، و 41٪ از آنها وضعیت غیر فرو بردن شبانه نشان دادند.
نتیجه گیری در بیماران مبتلا به PKU با یک رژیم غذایی مادام العمر، می تواند به ما نشان دهد که اختلال عملکرد کلیوی در 19٪، پروتئینوری در 31٪، و فشار خون شریانی در 23٪ از بیماران، تشخیص داده شده است. بنابراین، بیماری مزمن کلیه ممکن است در بیماران مبتلا به PKU توسعه یابد، و تست های روتین عملکرد کلیه باید در یک پیگیری دراز مدت انجام شود.
اختصارات
AA : آمینو اسید/ ABPM: مانیتورینگ سیار فشار خون/ BMI: شاخص توده بدن/ BP: فشار خون/ CD: رژیم غذایی کنونی
CKD: بیماری مزمن کلیه/ eGFR : برآورد میزان فیلتراسیون گلومرولی/ ERPF: جریان موثر پلاسمای کلیه/
GFR: میزان فیلتراسیون گلومرولی/ LDT: زمان رژیم غذایی مادام العمر/ PAH: فنیل آلانین هیدروکسیلاز/ Phe: فنیل آلانین
PKU: فنیل کتونوریا/ RDA: مصرف روزانه توصیه شده
معرفی
فنیل کتونوریا (PKU)، یک نقص مغلوب مادرزادی مرتبط با متابولیسم است، که به خاطر کمبود ژن فنیل آلانین هیدروکسی لایز به وجود می آید. در صورت عدم درمان فرد، PKU منجر به اختلال عصبی شدید با عقب ماندگی ذهنی، تشنج و اختلالات رفتاری بیمار می شود. مهارت های ذهنی و فعالیت حرکتی عادی را می توان با رژیم غذایی محدود فنیل آلانین، متشکل از محدودیت قوی مصرف پروتئین طبیعی و جایگزینی آن با اسید آمینه های بدون فنیل، به دست آورد.
رژیم غذایی با محدودیت فی، از غذاهای با محتوای کم پروتئین، به عنوان مثال، سبزیجات، میوه و محصولات غذایی کم پروتئین خاص، تشکیل شده است. بیشترین نیاز پروتئینی در بیماران مبتلا به PKU، به عنوان مثال، 75-95٪ از کل مصرف پروتئین آنها، از طریق شیر دارویی متشکل از اسید آمینه های بدون فنیل، تامین می شود. میزان مجاز مصرف پروتئین طبیعی روزانه به فعالیت آنزیم PAH باقی مانده فردی مرتبط با شدت بیماری، وابسته است. بر طبق دانش فعلی، رژیم غذایی مادام العمر با محدودیت پروتئین، توصیه می شود.
برای جلوگیری از کمبود تغذیه ای در شیر دارویی ضروری، بیماران مبتلا به PKU مقادیر بالایی از این شیر دریافت خواهند کرد. بنابراین، مصرف پروتئین در بیماران مبتلا به PKU تقریبا به طور کامل متشکل از شیر دارویی با اسید آمینه های بدون فی (AA) می باشد. این شیر دارویی اغلب بیش از حد مجاز روزانه (RDA) برای عموم مردم، به ویژه در طول سال های اول زندگی، توصیه می شود. شیر دارویی بدون فی از تک اسید آمینه های تصنعی، که یک اثر بیولوژیکی پایین تر از پروتئین های طبیعی دارند، تشکیل شده است. مصرف اسید آمینه های مصنوعی منجر به غلظت AA پلاسما در مدت کوتاهی پس از مصرف شده، و در نتیجه باعث یک بار اسیدی کلیوی بالا می شود. این در تضاد با غلظت AA پلاسمای با ثبات، پس از مصرف پروتئین طبیعی دست نخورده می باشد.
پروتئین رژیم غذایی، به عنوان یک تنظیم کننده عملکرد کلیه، شناخته شده است. نظریه hyperfiltration نشان می دهد که مصرف پروتئین زیاد از حد، منجر به افزایش جریان پلاسمای کلیه و میزان فیلتراسیون گلومرولی (GFR)،و در نتیجه منجر به فیلتر بیش از حد و فشار خون بالا، در نتیجه آسیب گلومرولی مزمن، فیبروز و تکثیر سلولی مزانژال، می شود. در آزمایش های حیوانی، یک رژیم غذایی با پروتئین بالا منجر به بزرگ شدن کلیه و گلومرولی، رسوب کلاژن و نفوذ tubulointerstitial، و فیبروز قشری و گلومرولواسکلروز، می شود. برای به تاخیر انداختن پیشرفت نارسایی کلیه در افراد بزرگسال با بیماری مزمن کلیه، رژیم غذایی کم پروتئین توصیه می شود.
بیماران مبتلا به PKU باید یک رژیم غذایی مادام العمر با محدودیت فی را حفظ کنند، اگر چه مشخص نیست که مصرف نسبتا بالای پروتئین با نسبت بالایی از اسید آمینه های تصنعی، تاثیری بر عملکرد کلیه داشته باشد. بنابراین ما در مورد اثر رژیم غذایی مادام العمر با محدودیت فی در ساختار کلیه، عملکرد خون و فشار خون (BP) در بیماران نوجوان و بزرگسال مبتلا به پی کی یو، تحقیق کرده ایم.
جامعه مورد مطالعه
هشتاد بیمار مبتلا به PKU در واحد متابولیسم بدن از بخش اطفال در Charité برلین برای این مطالعه مقطعی، واجد شرایط تشخیص داده شدند. ارزیابی داده های بالینی و بیو شیمیایی، مطالعات سونوگرافی، عملکرد کلیه، مانیتورینگ سیار فشار خون 24 ساعته (ABPM) ، و سابقه رژیم غذایی این افراد، مورد مطالعه قرار گرفت. معیارهای خروج از این تحقیق افرادی با سن کمتر از 15 سال، افراد باردار و شیرده بودند. از مجموع این 80 بیمار، 13 بیمار به طور کامل کنار گذاشته شدند و 28 بیمار در برخی از بخش ها، مشارکت داشتند. بنابراین، از 67 بیمار شرکت کننده در مطالعه، سونوگرافی در 61 بیمار، مانیتورینگ سیار فشار خون ( ABPM) در 44 بیمار، و مطالعات پاکسازی رادیو ایزوتوپ در 59 بیمار انجام شد. رضایت نامه از تمام بیماران و یا از پدر و مادر آنها گرفته شد.
GFR تخمینی با استفاده از فرمول شوارتز برای بیماران نوجوان و فرمول "اصلاح رژیم غذایی در بیماری کلیوی" (MDRD) برای بیماران بزرگسال محاسبه شد. ژنوتیپ PAH (فنیل آلانین هیدروکسی لایز) در 60 نفر تعیین شد. با توجه به ژنوتیپ بیماران، آنها به دو دسته تقسیم شدند. گروه اول: بیماران با دو جهش تهی، مربوط به از دست دادن کامل فعالیت PAH باقی مانده، گروه 2: بیماران مبتلا به حداقل یک جهش خفیف تر، مربوط به یک فعالیت PAH باقی مانده خاص. در سه بیمار فقط یک جهش شناخته شد، و آنها شامل هیچکدام از این گروه ها نمی شدند.
آمار
تفاوت بین گروه های بیماران با استفاده از آزمون های غیر پارامتری، از جمله آزمون من ویتنی، و آزمون Jonckheere-Terpstra، تجزیه و تحلیل شد. تجزیه و تحلیل چندگانه و گام به گام رو به جلو انجام شده بود. GFR توسط پاکسازی ایزوتوپ انجام شد.
نتایج
مصرف پروتئین کل در 67 بیمار PKU 0.23 ± 0.96 گرم / کیلوگرم / در روز بود. مصرف کنونی پروتئین در بیماران در یک رژیم غذایی با Phe-محدود شده با شیر رژیمی آمینو اسیدی، 0.23 ± 1.01 گرم / کیلوگرم / در روز بود. بیماران با توجه به مصرف پروتئین در رژیم غذایی و با توجه به عمر زمان رژیم غذایی خود، به سه گروه تقسیم شدند. رژیم فعلی با استفاده از میزان مصرف کل پروتئین روزانه و میزان مصرف آمینو اسید روزانه (جدول 1) مشخص شد. LDT (عمر زمان رژیم غذایی) توسط جمع سال هایی از زندگی که در آن پروتئین بیش از حد مجاز توصیه شده (RDA) آلمانی در سال 1985 مشخص شد.
معاینه بالینی
معاینات بالینی، اختلال قابل توجهی را در بیماران نشان نداد. BMI (شاخص توده بدنی) در 37 درصد بیماران افزایش یافته بود. شانزده نفر (23.9٪) دچار اضافه وزن شدند. یک رابطه معکوس بین BMI و مصرف پروتئین مصنوعی وجود دارد. بیماران دیگر مشکلی نداشتند.
سونوگرافی کلیه
سونوگرافی کلیه nephrocalcinosis دو جانبه همراه با افزایش دفع کلسیم، در 1/61 بیمار نشان داده شد، افزایش echogenity کلیه در 4/61 نفر (6.6٪) از بیماران مشاهده شد. پرفشاری خون شریانی به همراه افزایش دفع کلسیم در 3/4 از بیماران، مشاهده شد. هیچ یک از این بیماران مکمل کلسیم، مصرف نکرده بودند. یکی از بیماران تغییرات یک طرفه پلی کیستیک، و یک بیمار دیگر اختلال کلیوی را نشان دادند. اندازه هر دو کلیه در محدوده طبیعی با اندازه متوسط از 10.7 ± 0.75 سانتی متر (سمت چپ) و 10.4 ± 0.78 سانتی متر (سمت راست)، به ترتیب، و به طور قابل توجهی با کراتینین سرم در ارتباط بودند.
فشار خون
فشار خون شریانی در 22.7٪ بیماران (10/44) تشخیص داده شد. 41٪ بیماران (17/41) وضعیت nondipping شبانه نشان دادند. نه فشار شریانی، نه وضعیت dipping، هیچکدام با GFR (میزان تصفیه گلومرولی)، EGFR (برآورد میزان فیلتراسیون گلومرولی)، مصرف پروتئین در رژِم فعلی (CD) و یا زمان رژِیم مادام العمر در ارتباط نبودند. ارتباط معنی داری از تمام پارامترهای BP با BMI وجود دارد.
GFR (میزان تصفیه گلومرولی)
بخش تصفیه در پنج مورد افزایش یافته بود و در 54 بیمار نرمال بود. GFR به طور قابل توجهی با افزایش مصرف پروتئین کاهش یافته است، که هر دو با CD ( رژیم غذایی کنونی ) و LDT (مدت زمان رژِیم مادام العمر)، در ارتباط بود. GFR با BMI همراه بود و در مقابل، هیچ گونه ارتباطی بین GFR و سن بیمار وجود ندارد. نه ERPF ( جریان موثر پلاسمای کلیوی ) و نه بخش تصفیه با CD ( رژیم غذایی کنونی ) و LDT (مدت زمان رژِیم مادام العمر)، در ارتباط نبودند.
eGFR (برآورد میزان فیلتراسیون گلومرولی) با CD یا LDT و یا BMI، در ارتباط نبود. با تجزیه و تحلیل گام به گام رو به جلو، تنها پروتئین و مصرف فعلی پروتئین، پیش گوهای مستقل از GFR بودند، که بوسیله پاکسازی ایزوتوپ، برآورد می شوند.
غلظت سرمی کراتینین و سیستاتین C در همه بیماران در محدوده طبیعی بود. هم کراتینین و هم سیستاتین C، به طور غیر قابل توجهی با افزایش مصرف پروتئین افزایش یافته است.
پروتئینوری و دفع Phe
میانگین سطح سرم پروتئین و آلبومین در محدوده طبیعی بود. پروتئینوری، تعریف شده که به عنوان دفع پروتئین بیشتر از 150 میلی گرم در 24 ساعت تعریف می شود، در 19/62 نفر (30.6٪ بیماران) مشاهده شد. میکروآلبومینوری، که به عنوان دفع آلبومین از 30-300 میلی گرم کراتینین تعریف شده، در 4/62 نفر (6.5٪ بیماران) مشاهده شد. پروتئینوری با BMI (شاخص توده بدن) ارتباطی نداشت. دفع آلفا-1-microglobulin در یک بیمار (18.3 میلی گرم / گرم کراتینین)، افزایش یافت، و دفع immunglobulin G در دو نفر (حداکثر 25.1 میلی گرم / گرم کراتینین) افزایش یافت.
آنالیز آمینو اسید ادراری، هیچ آمینو اسید ادراری بیش از حدی را نشان نداد. غلظت های Phe ادرار به 0.713 ± 0.375 میلی مول / گرم کراتینین افزایش یافته بود، و به طور قابل توجهی با غلظت پلاسمای فی مادام العمر و حقیقی، در ارتباط بود. دفع Phe در ادرار به طور قابل توجهی با GFR، پروتئینوری و سیستولیک BP (فشار خون) در ارتباط است. سطوح واقعی پلاسمای فی، 317± 796 میکرو مول/لیتر بود. (محدوده این سطوح باید بین 169 تا 2143 باشد، محدوده 40 تا 1200، برای بیماران پی کی یو بالای 15 سال، توصیه می شود.) محدوده بیش از میزان توصیه شده تنها در 4/67 از بیماران، مشاهده شد. با این حال، غلظت های Phe پلاسمای مادام العمر یا واقعی با GFR، EGFR، پروتئین، و یا BP بستگی ندارد.
کلسیم، فسفات، هایپرکلسیوری و ویتامین D
کلسیم سرمی به میزان کمی در 3/61 نفر (4.9٪) از بیماران،افزایش یافته بود، و فسفات سرمی در 3/59 نفر (5.1٪) از بیماران، کاهش یافت. دفع کلسیم 0.09 ± 0.17 گرم / گرم کراتینین (محدوده 0.04-0.54، میزان نرمال کمتر از 0.2) بود، و در 22.7٪ از بیماران (15/66) افزایش یافته بود.
بازجذب توبولی کلیوی از فسفات، در محدوده طبیعی بود. (یعنیmmol/L 0.27±0.96). تنها در دو نفر از بیماران، هم دفع کلسیم و هم دفع فسفات افزایش یافت. تولید فسفات کلسیم سرم در تمام بیماران طبیعی بود. افزایش دفع کلسیم به طور عمده با مصرف آمینو اسید مصنوعی، به طور قابل توجهی با CD ( رژیم غذایی کنونی ) همراه بود، اما هیچگونه ارتباطی با LDT (مدت زمان رژِیم مادام العمر)، نداشت. بازجذب فسفات به CD و یا LDT، ارتباطی نداشت. آنالیز گازهای خون سیاهرگی، هیچگونه اختلالی در بیماران نداشت.
سطوح سرمی 25 هیدروکسی ویتامین دی (3)، در حد نرمال بود. (8.8±24.3 ng/ml)، میزان نرمال این سطوح باید بین 9.2 تا ng/ml 45.2 باشد. سطوح سرمی متوسط 1،25-دی هیدروکسی ویتامین دی (3)، 17.7±50.4 نانو گرم بر لیتر بود (میزان متوسط نرمال این سطوح باید بین 17 تا 53 نانوگرم بر لیتر باشد)، که این سطوح سرمی در 24/64 نفر از بیماران، که 21 نفر از آنها روی جایگزینی آمینو اسید مصنوعی (که شامل 0.2-0.13 میکروگرم ویتامین D3 بر گرم پروتئین بود) افزایش یافته بود. با این حال، هیچ گونه ارتباطی بین محصولات غذایی با D3
و سطوح سرمی 25 هیدروکسی ویتامین دی (3) و یا سطوح سرمی 1،25-دی هیدروکسی ویتامین دی (3)، وجود نداشت. کمبود ویتامین D در هیچکدان از بیماران مشاهده نشد. هیچ گونه ارتباطی بین مصرف ویتامین D3 و هایپرکلسیوری وجود ندارد.
ژنوتیپ PAH ( فنیل آلانین هیدروکسیلاز)
34/57 از بیماران دو جهش تهی (گروه ژنوتیپ 1)، حمل می کردند. 23/57 از بیماران، حداقل یک جهش PAH خفیف تر (گروه ژنوتیپ 2) انتقال می دهند. تفاوت معنی داری برای CD، LTD، GFR، EGFR، و پروتئینوری بین دو گروه مشاهده نشد.
بررسی
پروتئین رژیم غذایی، بهترین تنظیم کننده عملکرد کلیه می باشد. تاثیر رژیم غذایی PKU، که به وسیله محتویات بالای پروتئین با سهم بالای آمینو اسید مصنوعی مشخص می شود، قبلا روی عملکرد کلیه مورد بررسی قرار نمی گرفت. ما نشان دادیم که بیماران نوجوان و جوان پی کی یو، ممکن است که به CKD (اختلال در عملکرد کلیه یا پروتئینوری)، و یا فشار خون بالا دچار شوند. در مقابل، اختلال در عملکرد کلیه یا پروتئینوری در عموم مردم در سنین بالاتر رخ می دهد.
RDA (حد مجاز توصیه شده) برای پروتئین در دهه گذشته تغییر کرده است، و در حال حاضر مصرف پروتئین تغذیه ای پایین تری توصیه می شود. اگر چه مصرف پروتئین متوسط در بیماران مبتلا به PKU بیش از این حد مجاز توصیه شده می باشد، اما میزان مصرف پروتئین کل هنوز هم در محدوده یک رژیم غذایی معمول غربی می باشد، که برای توسعه بیماری های کلیوی به حساب نمی آید. با این حال، ما می توانیم نشان دهیم که با افزایش مصرف پروتئین و افزایش مصرف AA(آمینو اسید)، که هر دو با CD و همچنین LDT مرتبط هستند، GFR (میزان تصفیه گلومرولی) به طور قابل توجهی کاهش یافته است. به طور کلی، ما hyperfiltration را تنها در 7٪ بیماران مشاهده کردیم، اما کاهش GFR در 19٪ از بیماران مشاهده شد.
نکته مهم این است که ترکیب پروتئین در رژیم غذایی PKU با ترکیب آن در افراد سالم متفاوت است. به طور عمده ترکیب پروتئین در رژیم غذایی PKU از طریق شیر دارویی متشکل از اسید آمینه های مصنوعی بدون فنیل، گرفته شده است. خوردن این نوع شیر رژیمی، منجر به اوج غلظت آمینو اسید پلاسما می شود، و غلظت آمینو اسید پلاسما باعث نفروتوکسیک در حیوانات و در نتیجه کاهش قابل توجهی از GFR، افزایش آلبومینوری و تغییرات بافتی شود. مکانیسم آسیب شناسی مشابه ممکن است برای آسیب کلیوی در بیماران مبتلا به PKU تشکیل شود.
افزایش دفع پروتئین کلیوی در بیش از 30٪ از بیماران و میکروآلبومینوری در 7٪ از بیماران مبتلا به PKU مشاهده شد. آنالیز این بررسی ها نشان داد که ارتباط معنی داری بین GFR با هر دو موضوع مصرف فعلی پروتئین کل و پروتئینوری وجود دارد، و نشان می دهد که مصرف پروتئین و پروتئینوری به طور مستقل در مکانیسم آسیب شناسی کلیوی در بیماران فنیل کتونوری نقش دارند.
فشار خون شریانی که منعکس کننده یک مشکل ثانویه مهم در مورد سلامتی بیماران مبتلا به فنیل کتونوری بود، در یک چهارم از بیماران مبتلا به PKU مشاهده شد. فشار خون شریانی با BMI ( شاخص توده بدن) همراه بود، اما با میزان مصرف پروتئین فعلی، طول مدت مصرف پروتئین، GFR و یا پروتئینوری، ارتباطی نداشت. بیش از یک سوم از بیماران مورد بررسی، افزایش در BMI ( شاخص توده بدن ) را نشان دادند. قبل از این بررسی ها، چاقی به عنوان یک مشکل شایع در بیماران مبتلا به PKU، گزارش شده بود. افزایش BMI در بیماران مبتلا به PKU ممکن است به دلیل مصرف انرژی ناکافی باشد. علاوه بر این، داده های ما نشان می دهد که BMI با مصرف واقعی پروتئین کل و مصنوعی ارتباط معکوس دارد. چاقی یک عامل خطر شناخته شده برای گلومرولواسکلروز ، است که توسط داده های ما منعکس شده است، و ارتباط BMI و GFR را آشکار می سازد. هر چند در تحقیقات ما، BMI و پروتئینوری به هم وابسته نیستند. از این رو ، چاقی از عوامل خطر بیشتر برای بیماری مزمن کلیه در بیماران مبتلا به PKU است .
دفع کلسیم به میزان قابل توجهی با افزایش مصرف پروتئین عمدتا با افزایش مصرف AA مصنوعی، افزایش یافته، در حالی که به نظر می رسید زمان رژیم غذایی مادام العمر ( LDT ) تاثیری روی دفع کلسیم نمی گذارد. مصرف پروتئین بالا با افزایش دفع کلسیم در ارتباط است. افزایش دفع کلسیم ( که در 23 ٪ از بیماران، مشاهده شد)، می تواند حاکی از خطر طولانی مدت رژیم غذایی فعلی برای بیماران PKU باشد. با این حال nephrocalcinosis به ندرت در بیماران، مشاهده شد و هایپرکلسیوری با کاهش GFR، پروتئینوری و یا فشار خون بالا، ارتباطی نداشت.
غلظت سرم 1،25-دی هیدروکسی ویتامین دی (3)، در 38٪ از بیماران مبتلا به PKU افزایش یافته بود، اما هیچ ارتباطی بین تامین ویتامین دی (3) تغذیه ای با سطوح 25 - هیدروکسی ویتامین دی (3) یا 1،25-دی هیدروکسی ویتامین دی (3)، وجود نداشت. با این حال، سطوح 1،25-دی هیدروکسی ویتامین دی (3)، شدیدا در سطح سنتز، مستقل از منبع تغذیه ای تنظیم می شود. علاوه بر این، افزایش غلظت های سرمی ویتامین دی (3)، با هایپرکلسیوری، در ارتباط نیست. هر چند توصیه های واقعی، مصرف ویتامین D بیشتر در نوجوانان و بزرگسالان را نشان می دهد، هیچ یک از بیماران ما کمبود ویتامین D نداشتند.
چند مکانیسم آسیب شناسی شناخته شده، می تواند ارتباط بین مصرف پروتئین (مصنوعی) و کاهش در عملکرد کلیه را توضیح دهد. اول اینکه دفع Phe به طور قابل توجهی با GFR و پروتئینوری در ارتباط بود. اگر چه اثر نفروتوکسیک فنیل آلانین هنوز توصیف نشده است، اما آسیب کلیوی با غلظت بالای Phe ادرار، ممکن است در توسعه CKD (بیماری مزمن کلیه) در PKU سهیم باشد.
دوم اینکه افزایش استرس اکسیداتیو در بیماران مبتلا به PKU نشان داده شده، و با افزایش تولید رادیکال های آزاد، محرومیت از ریز مغذی ها و یا افزایش فنیل آلانین و متابولیتهای آن، نسبت داده شده است. بنابراین، استرس اکسیداتیو می تواند در پاتوفیزیولوژی آسیب بافتی و آسیب مزمن کلیه که در PKU یافت می شود، نقش داشته باشد.
سوم اینکه فرض بر این بوده که PAH کلیه انسان ممکن است نقش مهمی در تعادل حیاتی فنیل آلانین بازی کند. اختلال در PAH (فنیل آلانین هیدروکسی لایز)، در نارسایی کلیه مشاهده شده است. بنابراین، حالت PAH کلیه می تواند بر عملکرد کلیه در بیماران مبتلا به PKU تاثیر گذار باشد، اگر چه در مطالعه ما ارتباط با ژنوتیپ PAH یافت نشد. در مقابل، پالایش شدید، که یک میانجی شناخته شده از آسیب کلیوی در ارتباط با مصرف پروتئین بالا می باشد، در گروه بیماران ما مشاهده نشد.
CKD ( بیماری مزمن کلیه ) در بیماران مبتلا به PKU ممکن است از اوایل شروع درمان آغاز شود. اگر چه اثرات یک رژیم غذایی کم پروتئین در پیشرفت بیماری مزمن کلیه موضوع بحث برانگیزی بوده است ، محدودیت پروتئین 0.6-0.8 گرم در روز در بیماران بزرگسال مبتلا به CKD توصیه می شود. در مقابل، یک رژیم غذایی با پروتئین محدود شده، به نظر می رسد که تاثیر قابل توجهی در پیشرفت بیماری مزمن کلیه در کودکان ندارد. بنابراین، با وضعیت فعلی دانش، توصیه هایی برای مصرف پروتئین در بیماران مبتلا به PKU با بیماری مزمن کلیه دشوار است.
با این حال، با توجه به سمیت بالقوه AA، ما جایگزینی شیر دارویی AA حداقل در سه دوز روزانه را توصیه می کنیم. علاوه بر محدودیت های رژیم غذایی با پروتئین، نشان داده شده که مهار کننده های ACE و مسدود کننده آنژیوتانسین گیرنده اثر مفیدی بر روی پیشرفت بیماری مزمن کلیه دارند. درمان با این داروها می تواند با توجه به شیوع بالای پرفشاری خون شریانی در بیماران مبتلا به PKU مفید باشد، با این حال، اثر بخشی این روش درمانی در این جمعیت از بیماران، در حال تثبیت شدن است.
نتیجه گیری
در نتیجه، ما شیوع بالای پروتئینری، کاهش GFR، هایپرکلسیوری، و فشار خون بالا را در بیماران نوجوان و بزرگسال مبتلا به PKU مشاهده کردیم. افزایش مصرف پروتئین با محتوای بالای AA مصنوعی با توجه به نسخه مادام العمر از یک رژیم غذایی PKU و وجود پروتئینوری به طور مستقل با کاهش GFR همراه بود. اگر چه GFR در کل گروه بیماران در محدوده طبیعی بود، ارتباط مستمری بین CD و LTD با کاهش GFR، وجود دارد. مصرف مقادیر بالایی از AA مصنوعی، افزایش استرس اکسیداتیو و آسیب های محلی از طریق دفع بالای Phe ممکن است به آسیب کلیوی در PKU کمک کند. فشار خون شریانی به طور عمده با افزایش BMI توضیح داده شده است. در مجموع، بیماران مبتلا به PKU گروه در معرض خطر بالا برای توسعه CKD را تشکیل می دهند.