آيا tetrahydrobiopterin ، نقشي در درمان پي كي يو دارد يا نه ؟

 مترجم : اعظم رفيعي

 داستان tetrahydrobiopterin  ، ( BH4) و نقش احتمالي آن در درمان پي كي يو ، يك درمان به سرعت در حال تكامل است . اولين پاسخ BH4 به pku را در بهار و تابستان 2002 ارائه كرديم . اين مقاله در نشست بين المللي pku در دانمارك ، توسط دكتر روبن ماتالون ، از شعبه پزشكي دانشگاه تگزاس ارائه شد ، كه اين تحقيق را با نتايج تحقيقات قابل دسترس تكميل كرد .

Pku توسط نقص در فعاليت آنزيم فنيل آلانين هيدروكسي لايز (PAH) ايجاد مي شود . به منظور كاركرد درست آنزيم PAH ، به يك cofactor ( عامل همراه ) نياز داريم . همه آنزيم ها در بدن انسان براي كار كردن به يك cofactor احتياج دارند كه يك گروه از اين cofactor ها ، ويتامين ها هستند . cofactor لازم براي PAH ، ماده اي است شبيه ويتامين كه tetrahydropterin ، يا به طور خلاصه BH4 ناميده مي شود .

بدون BH4 ، آنزيم PAH ، عملكرد خوبي نمي تواند داشته باشد . بدن ما BH4 را درست مي كند . بنابراين ما نبايد آن را يك ويتامين هوشي انعطاف پذير قلمداد كنيم . نقص در توليد BH4  مي تواند منجر به اختلال جدي تري از pku شود . تشنج ، عقب ماندگي ذهني ، مشكلات رفتاري ،  از نشانه هاي اين اختلال است .

، پاسخگوي پي كي يو BH4

وجود توليد سالم cofactor در pku ، احتمال درمان اين بيماري را با BH4 بالا مي برد . اين روش در سال 1999 ارائه و روي سه كودك مبتلا به پي كي يو خفيف ، با لود BH4 به صورت خوراكي با دوز mg/kg 20 از وزن بدن داده شد . شگفت آنكه سطح فنيل خون آنها ، بعد از لود BH4 به شدت كاهش يافت . سپس محصول BH4 براي اين كودكان تاييد شد و هنوز BH4 اضافي ، به طور مرموزي باعث افت في خون مي شود .

 نيازي به گفتن نيست كه اين محصول ، باعث يك جنبش در جامعه تحقيقاتي pku شد . پس از آن مراكز پي كي يو در اروپا وجاهاي ديگر ، لود BH4 را به برخي از بيماران مبتلا به پي كي يو ملايم ، ارائه كردند .

در ابتدا پيش بيني بر اساس اين تحقيق ، بر اين مبنا بود كه حدود 10 تا 20 درصد از بيماران مبتلا به پي كي يو خفيف ، به لود BH4 پاسخ دهند. با توجه به توليد BH4 عادي ، چه توضيحي براي افت في ، بعد از لود BH4 ، وجود دارد ؟

يكي از اين احتمالات اين است كه در بيماران با اين جهش ، كه منجر به كاهش فعاليت آنزيم PAH در بدن آنها مي شود ،BH4 اضافي ، تا حدودي فعاليت آنزيم را ارتقا مي دهد و منجر به كاهش سطوح فنيل خون مي شود .

اين ايده براي نخستين بار توسط دكتر سيمور كافمن ، حدود 25 سال قبل ، پيشنهاد شد . در مقاله منتشر شده ، او در مورد آزمايشات خود با افزودن متيل BH4 به كبد موش صحرايي ، فعاليت PAH در كبد را افزايش داده . او توصيه كرد كه استفاده از متيل BH4 ، به نفع بيماران پي كي يو است . به هر حال اين طرح به مدت 25 سال ناديده گرفته شد .

 طرح امريكا – بررسي مقدماتي

 در ايالات متحده دكتر ريچارد كخ (كاليفرنيا) و دكتر روين (تگزاز) تصميم گرفتند تا در مؤسسه ملي بهداشت و درمان با هم همكاري كنند . آنها مي خواستند بررسي كنند كه پاسخ بيماران پي كي يو به لود BH4 چگونه است؟ گزارش ها از ژاپن و اروپا ، تعداد كمي از مبتلايان پي كي يو خفيف را پوشش مي داد .

در ايالات متحده در بخش مطالعات مقدماتي ، 40 بيمار از انواع متفاوت پي كي يو ، تحت آزمايش قرار گرفته شدند تا به ايده بهتري در مورد جوابگويي بيماران به BH4 برسند . تقريبا دو سال پيش بودجه اي به منظور انجام اين تحقيق ، اختصاص داده شد . آنها مطالعات خود را با بيماران مبتلا به پي كي يو كلاسيك و فرم هاي خفيف تر آن ادامه دادند .

دكتر فلمينگ كانتردر مؤسسه جي اف كندي در دانمارك ، جهش ژنتيكي پي كي يو هر يك از افراد مورد مطالعه راتعيين كرد . و سپس تمام اين جهش ها براي دكتر ريمونه استيون و همكارانش در مؤسسه تحقيقاتي اسكريپ در جولاي كاليفرنيا فرستاده شد .اين گروه از اطلاعات دقيق در مورد جهش ها براي به دست آوردن اثر آن بر روي آنزيم PAH ، با توجه به موقعيت دقيق اين جهش در ساختار آنزيم استفاده كردند .

اين نوع مطالعات بسيار اهميت دارد. ما مي دانيم كه بيش از 500 جهش ژنتيكي مختلف وجود دارد كه منجر به پي كي يو مي شود . دانش اثر جهش خاص بر روي آنزيم ، مي تواند از نظر ژنتيكي بسيار مفيد باشد و در حال حاضر براي بيماران پي كي يو كه به BH4 ، پاسخ مثبت مي دهند ، مثمر به ثمر است .

مطالعات ابتدايي ايالات متحده ، درگير لود دوز BH4 ، مي باشد . از آنجا كه BH4 بسيار پرهزينه بود آنها فقط از mg/kg  10 به جاي mg/kg 20 ، دوز BH4 استفاده كردند .

آنها BH4 را در دوزmg/kg 10 به بيماران دادند و سپس خون را براي في و تيروزين در فواصل بيش از 24 ساعت نمونه گيري كردند . آنها وضعيت 24 بيمار مورد مطالعه را بررسي كردند . از اين تعداد 13 نفر مبتلا به پي كي يو كلاسيك (سطوح في خون بالاي mg/dl 20 در رژيم نرمال ) 12 نفر باقي مانده  مبتلا به پي كي يو خفيف (سطوح في خون بين 10 تا 20 mg/dl در رژيم نرمال) يا نوع بسيار ملايم آن با نام هايپرفي (في خون كمتر از mg/dl 10 دررژيم نرمال ) مورد مطالعه قرار گرفتند .

 مطالعه بر روي 30 نفر از مبتلايان به بيماري پي كي يو

مطالعه بر روي 30 نفر از مبتلايان پي كي يو انجام شد . محدوده سني افراد بين 6 ماه تا 24 سال است . همه آنها به جز 4 نفر آنها پايبند به اين نوع رژيم درماني بودند .

نتايج تحقيقات

سال گذشته در دوبلين ، دكتر ماتالون و دكتر كخ ، يك گزارش اوليه از اين مطالعات ، در نشست انجمن مطالعه مشكل ذاتي از متابوليسم را ارائه كردند . چيزي كه آنها را شگفت زده كرد ، علاوه بر پاسخ مورد انتظار افراد مبتلا به پي كي يو خفيف ، پاسخ مطلوب بيماران پي كي يو كلاسيك ، به اين نوع درمان بود . در واقع حدود 50 درصد از گروه 13 نفره مبتلايان به پي كي يو كلاسيك ، پاسخ قابل توجهي به لود BH4 دادند و آن اين بود كه سطح في خون آنها در مدت زمان 24 ساعت ، تقريبا 50 درصد كاهش يافت . با اين حال هيچكس نمي داند كه اين اثر ، براي اين نوع بيماران ماندگارباشد ؟

 نياز به تحقيقات بيشتر

بديهي است كه ما هنوز خيلي به يادگيري در مورد واكنش پذيريBH4 در پي كي يو نيازمنديم . مطالعات گسترده تر در مدت زمان طولاني ، بسيار مهم وحياتي است . سؤال مهم و اصلي اين است كه آيا پاسخ مثبت به درمان  BH4 دائمي است يا موقتي ؟

تا اين تاريخ اطلاعات ما در مورد آنچه كه براي سطوح في خون در طول درمان مستمر ، اتفاق مي افتد بسيار كم است و اطلاعات داده شده در مورد اين روش درماني كاملا متناقض است . همچنين بايد درمان درازمدت براي كاهش سطح فنيل ، اثبات شود . ما نياز به كسب اطلاعات در مورد دوز مناسب و زمان بندي بهينه از دوز ، به منظور حفظ سطح پايين في خون داريم .

در سراسر جهان ، بيشتر از 350 بيمار با نقص در توليد BH4 ، در دودهه گذشته ، تحت درمان قرار گرفته اند . به گفته دكتر ننا بلاو ، هيچگونه عوارض جانبي در بيش از 200 بيمار آزمايش شده با استفاده از BH4 گزارش نشده . البته يك محصول ژاپني مورد استفاده قرار گرفته كه تركيب شيميايي آن مشابه BH4 است . از 318 بيمار واكنش هاي جانبي گزارش شده كه اختلالات خواب ، مدفوع آبكي و تكرر ادرار از جمله اين عوارض بوده .

 هزينه درماني BH4

حتي اگر درمان BH4 به عنوان يك درمان مؤثر عنوان شود ، هزينه آن بسيار بالاست . براي يك دوز mg/kg10 براي يك كودك 1 تا3 ساله ، سالانه 7000 دلار هزينه مي شود . براي يك كودك به سن مدرسه ، سالانه 14000 دلار و براي يك نوجوان يا بزرگسال ، بيش از 40000 دلار سالانه هزينه مي شود . اين شامل هيچ فرمول خاصي نمي شود . ممكن است دوز بهينه و مطلوب كمتر يا بيشتر از mg/kg 10 باشد . همچنين با افزايش تقاضا و توليد احتمالي BH4 در ايالات متحده ، ممكن است هزينه ها تاحدودي كاهش يابد .